为治疗抑郁，有人选择不睡觉
© Eva Bee
利维坦按：
一方面，现代医学早已证实人体内生物钟的存在。随着每天的日升日落，我们身体的激素分泌情况也会发生周期性的节律变化。而另一方面，我们对于抑郁症的生理基础也有了一定认知（这也是所有精神类药物的原理基础），通过医疗手段对抑郁症患者的身体进行人为干涉与心理治疗相辅相成。本文所提出的“清醒/唤醒疗法”希望能通过睡眠剥夺来调整患者的生物钟节律，从而影响大脑中的激素分泌。虽然还在研究阶段，但也许是条路子。
我身边有不少抑郁症者（有两位已意外离世），真心希望他们能够看到本文，并对他们有所帮助。也祝愿他们都早日康复。
安吉丽娜有点奇怪。第一个表现就是她的手。当她用意大利语和护士聊天时，她会用手在空中比比划划。随着时间的推移，安吉丽娜变得越来越活跃，我注意到她的声音中似乎流淌着一种音乐。我敢肯定她之前不是这样的。她额头上的皱纹似乎变得柔和了，她嘴唇抿动又伸展，还有她眼角的皱纹，都在告诉我她的精神状态，就像一个靠谱的翻译一样。
安吉丽娜越来越活跃，但我却越来越疲倦。凌晨两点，我们坐在米兰精神病院灯火通明的厨房里，吃着意面。我的头隐隐作痛，总是神游太空，但安吉丽娜至少还要17个小时后才会上床休息，所以我要熬一个漫漫长夜。
我给我自己加油打气。为了防止我怀疑她的决心，安吉丽娜摘下眼镜，直视着我，用拇指和食指拉开她眼睛周围布满皱纹、灰白色的皮肤。她睁大眼睛地说道：“睁开眼睛。”（译者注：此处原文为意大利语）
安吉丽娜需要连续三晚保持清醒状态，而这是第二晚。
在过去的两年里，患有双相情感障碍的安吉丽娜一直饱受严重抑郁的折磨。熬夜听上去似乎是她最不需要的东西了。但安吉丽娜和她的医生们希望，这正是拯救她的药方。
20年来，米兰圣拉斐尔医院（San Raffaele Hospital）精神病学和临床精神生物学部门负责人弗朗西斯科·贝内德蒂（Francesco Benedetti）一直在研究所谓的清醒疗法，结合强光照射和锂盐。当抑郁药不再发挥作用的时候，这种疗法可以作为替代疗法。紧接着，美国、英国和其他欧洲国家的精神科医生开始注意到这一点，在他们自己的诊所研究出了它的各种衍生疗法。这些“生物钟疗法”（chronotherapies）似乎是通过重启生物钟来起到作用的。以此，医生们也对抑郁症的潜在病理以及睡眠的作用有了新的认识。
贝内德蒂说：“睡眠剥夺对健康人和抑郁症患者的影响是相反的。如果你身体健康却不睡觉，你就会感到心情不好。但如果你感到抑郁，剥夺睡眠可以促进情绪和认知能力的即时改善。“但是，贝内代蒂也补充了这个疗法的代价——一旦你上床睡觉，补上失去的睡眠，抑郁复发的几率将达到95%。
1959年，德国的一份报告首次公布了睡眠缺失有治疗抑郁作用的就观点。这吸引了德国图宾根（Tübingen）一位年轻研究员伯克哈德·弗拉格（Burkhard Pflug）的注意力。20世纪70年代，他在其博士论文和随后的研究中继续研究了这一效应，并开展相关实验，系统性地剥夺抑郁症患者的睡眠。最后证明，熬夜一晚就能让患者们摆脱抑郁。
上世纪90年代初，作为一名年轻的精神病学家，贝内德蒂开始对这一发现感兴趣。那时，百忧解（译者注：Prozac，即氟西汀，是治疗抑郁症和强迫症的常用药物）在几年前刚刚问世，为抑郁症治疗带来了一场革命。但这类药物很少在双相情感障碍患者身上进行试验。痛苦的经验告诉贝内德蒂，无论何种抗抑郁药都对双相抑郁症患者收效甚微。
病人们迫切需要替代疗法，而贝内德蒂的导师恩里科·斯迈拉尔迪（Enrico Smeraldi）则想出了一个妙计。在阅读了一些关于清醒疗法的早期论文后，他在自己的病人身上验证了这些理论，并取得了积极的结果。贝内德蒂说：“我们知道清醒疗法成功了。一些有可怕病史的病人很快就康复了。我的任务就是想办法让他们保持这样良好的预后。”
于是，他和同事们继续从文献中寻找灵感。少数来自美国的研究表明，锂元素可能会延长睡眠剥夺的治疗效果。他们对此进行了调查。结果发现，服用锂盐的病人在三个月后进行复诊时，约有65%的患者对睡眠剥夺表现出持续的反馈，相比之下，未服用锂盐的病人中只有10%表现出持续的反馈。
但是，即使是短暂的瞌睡也会破坏治疗的效果。所以他们开始寻找新的方法让病人在夜间保持清醒，并从航空医学（译者注：Aviation medicine，亦称为飞航医学或航天医学，是一门预防医学和职业医学，其主要服务的对象或患者是飞行员，机组人员及宇宙飞行员）中获得灵感。在航空医学中，明亮的光线被用来保持飞行员的警惕性。这也延长了睡眠不足的效果，其有效程度与锂相似。
“我们决定为患者提供整套方案，效果非常出色。”在20世纪90年代末，他们已经开始常规地对患者进行三重生物钟疗法：睡眠剥夺、锂和光照。每两周进行一次睡眠剥夺，每天早上30分钟的强光照射则会持续两周。这个方案他们一直沿用至今。
贝内德蒂说：“我们可以认为这不是剥夺人们的睡眠，而是将睡眠周期的周期从24小时修改或扩大到48小时。人们每隔两晚就会上床睡觉，但当他们上床睡觉时，他们可以睡多久就睡多久。”
圣拉斐尔医院于1996年首次引入三重生物钟疗法。自那时以来，该医院已经治疗了近千名双相情感障碍患者，其中许多人对抗抑郁药物没有反应。结果显而易见：根据最新数据，70%的耐药性双相情感障碍患者在第一周内对三重生物钟疗法产生反应，55%的患者在一个月后抑郁症状得到持续缓解。
抗抑郁药，如果有效的话，需要起码一个月的时间才能见效，而且会增加自杀的风险。与此同时，生物钟疗法通常会立即并持续地减轻自杀的念头，而代价只是一夜无眠。
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30年前，安吉丽娜第一次被诊断出患有双相情感障碍。当时她已经快40岁了。诊断出来之前，她经历了一段非常高压的时期：她的丈夫因为工作被告上法庭。他们担心没有足够的钱来养活自己和孩子。安吉丽娜陷入了将近三年的抑郁。从那以后，她的情绪时有波动，但多半是情绪低落。她服用了大量的药物，包括抗抑郁药、情绪稳定剂、抗焦虑药和安眠药。她不喜欢这些药物，因为它们让她觉得自己像个病人，尽管她不得不承认自己就是病人。
她说，如果我三天前遇到她，我可能认不出她来。那时，她什么都不想做，不洗头，也不化妆，还一身臭味。她对未来也感到非常悲观。熬了一晚夜，她感觉更有活力，但在她恢复睡眠后，这种情况又消失了。即便如此，今天的她起码有足够的动力来迎接我。甚至还为此去了理发店换了新的发型。面对我对她外貌的称赞，她拍了拍刚染好的金发，喜上眉梢。
凌晨3点，我们到了光疗室。进入这里，就像踏进了正午时分的大街上一样，明亮的阳光从头顶的天窗倾泻进来，落在靠墙一字排开的5张扶手椅上。当然，这是一种错觉。蓝天和灿烂的阳光不过是彩色塑料和非常明亮的灯光。但这种效果还是令人兴奋且清醒。“正午时分”坐在太阳椅上的我，唯一感受不到的只有“阳光”的热量。
7个小时前，当我在翻译的帮助下采访她时，安吉丽娜面无表情地回答问题。现在，凌晨3点20分，她面带微笑，甚至开始用英语与我交谈，但她曾声称自己并不会说英语。黎明时分，安吉丽娜告诉我她正在写的家族史，这是她曾经中断但很想再继续再做的东西，她还邀请我去她西西里的家玩。
熬夜这么简单的事情，怎么会带来这样的转变？
要揭秘这个机制并不容易：我们仍然没有完全理解抑郁症的本质或睡眠的功能，而这两者都涉及大脑的多个区域。但最近的研究已经开始有了一些眉目。
抑郁症患者在睡眠和清醒时的大脑活动与健康人不同。白天，昼夜节律系统（译者注：我们体内的24小时生物钟）发出的唤醒信号有助于我们从睡眠中醒来，而在晚上，这些信号被促进睡眠的信号所取代。我们的脑细胞也有自己的工作节奏，在清醒时，它们对刺激的反应越来越兴奋，而这种兴奋性在我们睡觉时消退。但在抑郁症和双相情感障碍患者的身上，这些波动似乎被抑制，或者根本不存在。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181883/）
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181772/）
抑郁症还与激素分泌和体温的日常节律改变有关。病情越严重，受干扰的程度就越大。与睡眠信号一样，这些节律也是由身体的昼夜系统驱动的，而昼夜系统本身是由一系列相互作用的蛋白质所驱动。
这些蛋白质由“时钟基因”编码，在一天中以一种有节奏的模式表达。它们驱动着数百种不同的细胞过程，使它们能够相互保持一致，同时开启和关闭。昼夜节律钟在你身体的每一个细胞，包括你的脑细胞中滴答作响。它们由大脑的一个被称为上脑核区域统一协调，而这一区域对光线十分敏感。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2612129/）
瑞典哥德堡格雷斯卡（Sahlgrenska）大学附属医院的精神病学家斯坦·林姆森（Steinn Steingrimsson）表示：“当人们严重抑郁时，他们的昼夜节律往往非常平缓，他们体内的褪黑素并不会像常人在夜间分泌增加，同时皮质醇水平一直保持较高水平，而不是在入夜后下降。”这位精神病学家目前正在进行一项关于唤醒疗法的试验。
从抑郁中恢复与这些周期的正常化有关。贝内德蒂说：“我认为抑郁症可能是大脑中昼夜节律和内环境平衡紊乱的结果之一。当我们剥夺抑郁症患者的睡眠时，我们就恢复了这个循环过程。”
但这种恢复是如何实现的呢？一种可能性是，抑郁症患者只是需要增加睡眠压力来启动这一迟钝的系统。睡眠压力，我们的睡眠冲动，被认为是由于大脑中腺苷的逐渐释放而产生的。它在一天中积累，并附着在神经元上的腺苷受体上，使我们感到困倦。激活这些受体的药物也有同样的效果，而阻断这些受体的药物，如咖啡因，则会让我们感觉更清醒。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5992708/）
为了调查这一过程是否可能是长期清醒时抗抑郁作用的根本原因，马萨诸塞州塔夫茨大学（Tufts University in Massachusetts）的研究人员用有类似抑郁症状的小鼠进行实验，给它们注射高剂量的能激活腺苷受体的化合物，模拟睡眠被剥夺时发生的情况。12小时后，他们测量小鼠在强迫游泳或尾巴被悬挂时试图逃跑的时间【译者注：这些实验通常将实验动物置于一个局限的环境中（如水中），动物在该环境中拼命挣扎试图逃跑又无法逃脱，从而提供了一个无可回避的压迫环境，一段时间的实验后，动物即表现出典型的“不动状态"，反映了一种被称之为“行为绝望状态"。患有抑郁症的动物会更快地进入这种行为绝望状态】，并发现小鼠们的状况有所改善。
我们也知道睡眠不足对抑郁的大脑还有其他作用。它有助于改善情绪调节脑区中神经递质的稳态平衡，并恢复大脑情感处理区域的正常活动，同时加强它们之间的联系。
正如贝内德蒂和他的团队所发现的那样，如果唤醒疗法重启了迟缓的昼夜节律，那么锂和光照疗法似乎有助于也维持这一疗效。锂被用作情绪稳定剂已有多年，但没有人真正了解它的工作原理，我们仅仅知道它能促进一种称为Per2的蛋白质表达，后者是非常著名的昼夜节律蛋白。
同时，明亮的光线可以改变大脑视交叉上核的节律，以及直接地促进大脑情感处理区域的活动。事实上，美国精神病学协会指出，在治疗非季节性抑郁症方面，光疗与大多数抗抑郁药一样有效。
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尽管唤醒疗法在治疗双相情感障碍方面有很好的效果，但它在其他国家推广的速度很慢。南伦敦和莫兹利NHS基金会的精神病咨询师大卫·维尔（ David Veale）说：“你可以愤世嫉俗地说，这是因为你不能对此申请专利。”
当然，贝内德蒂从未获得过药企的资助来进行他的生物钟疗法试验。甚至直到最近，他也依然一直依赖于经常供不应求的政府资金。他目前的研究由欧盟资助。他讽刺道，如果他遵循传统路线，接受行业资金，对病人进行药物试验，他可能就不会住在一个仅有两居室的公寓里，开着一辆1998年的本田思域了。
许多精神病医生一直偏爱药物治疗，这使得生物钟疗法一直不为人知。维尔说：“很多人根本没听说过它。”
而且研究人员很难找到相应的安慰剂，以替代睡眠剥夺或强光照射。这也就意味着，生物钟疗法还没有进行过大型的随机安慰剂对照试验。正因如此，人们对它的真正效果保持怀疑。牛津大学流行病学精神病学教授约翰·戈德斯（John Geddes）说：“虽然人们对这种方法的兴趣越来越大。但我认为基于这种方法的许多治疗手段还不能常规应用。我们需要更好的证据需要，而且在实施睡眠剥夺等方面依然存在一些实际困难。”
即便如此，人们对于生物钟疗法的兴趣还是愈加浓厚。戈德斯说："我们现在对睡眠和昼夜节律系统生物学的了解，为研发新疗法带来了希望。这已经超出了药物的范畴，对睡眠进行心理治疗也可能有助于甚至预防精神疾病。”
在英国、美国、丹麦和瑞典，精神病学家正在研究将生物钟疗法作为治疗抑郁症的一种方法。维尔说：“到目前为止，许多已经完成的研究规模都很小。我们需要证明这这一疗法是确定有效且普适的。”他目前正在伦敦莫兹利医院计划一项可行性研究。
到目前为止，已有的研究结果参差不齐。丹麦哥本哈根大学研究抑郁症非药物治疗方法专家的克劳斯·马天尼（Klaus Martiny）发表了两项临床试验，来研究睡眠剥夺、晨间亮度与规律睡眠对普通抑郁症的影响。在第一项研究中，75名患者被给予抗抑郁药度洛西汀，并结合生物钟疗法或每日运动。第一周后，生物钟疗法组中有41% 的患者症状减轻了一半，而运动组中的这一比例只有13%。29周后，62%的生物钟疗法患者症状完全消退，而运动组的患者只有38%有显著疗效。
在马天尼的第二项研究中，对抗抑郁药物无反应的严重抑郁症住院患者，接受了生物钟疗法，作为他们正在接受的药物和心理治疗的补充。一周后，生物钟疗法组的改善程度明显高于接受标准疗法组，不过在随后的几周，对照组的康复程度赶上了前者。
（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23059149/）
目前尚未有人将生物钟疗法与抗抑郁药物或锂盐疗法进行单独比较判断疗效。但即使这一新兴疗法只对少数人有效，许多抑郁症患者还有精神科医生，依然觉得非药物疗法的想法很有吸引力。
纽约哥伦比亚大学临床精神病学教授乔纳森·斯图尔特（Jonathan Stewart）表示：“我以将药物推广到临床为生，但一些与药物无关的事情对我依然相当有吸引力。”斯图尔特目前正在纽约州精神病学研究所（New York State Psychiatric Institute）进行一项唤醒疗法的试验。
与贝内德蒂不同的是，斯图尔特让病人仅仅只熬一夜。他说：“我觉得，不会有多少人同意在医院里连住三晚，而且这也需要大量的护理和资源。”相反，他使用了一种叫做睡眠阶段提前的方法，即在睡眠剥夺一晚之后的几天里，病人入睡和醒来的时间被系统性地提前。到目前为止，斯图尔特已经用该方案治疗了大约20名患者，其中12人表现出了积极反应，大多数是在第一周。
它也可以作为一种预防措施：最近的研究表明，在父母的强制执行下，早睡的青少年患抑郁症和自杀想法的风险较小。像光疗和睡眠剥夺一样，确切的机制尚不清楚，但研究人员怀疑睡眠时间与自然光-黑暗周期之间更紧密的配合很重要。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802254/）
但提前睡眠阶段的做法至今未能成为主流。而且，斯图尔特承认，它并不适合所有人。"对于那些适用的人来说，这是一种奇迹般的治疗方法。但就像百忧解并不能让每个服用它的人都好起来一样，这一疗法亦然。我的问题是，我并不能预先知道什么样的病人能从该疗法中获益。"
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抑郁症可以发生在任何人身上，但有越来越多的证据表明，基因变异会扰乱昼夜系统，使某些人更容易受到影响。一些时钟基因变异与患情绪障碍的风险增加息息有关。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2574897/）
压力会使这个问题变得更加复杂。我们对压力的反应主要是通过皮质醇激素来介导的，而昼夜变换对皮质醇影响巨大。同时，皮质醇本身也直接影响我们昼夜钟的定时。所以，如果你的生物钟本身易受环境干扰，压力带来的额外负担可能足以让你的系统直接瘫痪。
事实上，当你反复给小鼠施加有害的刺激，比如电击，让它们无法逃脱时，小鼠会出现抑郁的症状。这种现象被称为习得性无助。面对这种持续的压力，动物最终只能放弃，表现出类似抑郁症的行为。加州大学圣地亚哥分校的精神病学家大卫·韦尔什（David Welsh）在分析有抑郁症状的小鼠大脑时，发现大脑奖励回路的两个关键区域的昼夜节律被打乱。而奖励回路系统与抑郁症有很强关联。
但韦尔什也指出，昼夜系统受到干扰也会导致类似的抑郁症状。当他敲除健康小鼠大脑中主时钟中的一个关键基因后，这些小鼠看起来就像他之前研究的抑郁症小鼠一样。韦尔什说："它们不需要习得无助，它们已经很无助了。"
那么，如果昼夜节律紊乱是抑郁症的原因之一，我们应该做些什么来预防它们，而不仅仅是治疗它们呢？是否可以通过加强昼夜节律来提高心理承受能力，而不是通过放弃睡眠来补救抑郁症状呢？
马天尼也这么认为。他目前正在进行一个实验，测试规律作息是否可以防止抑郁症住院病人在出院后复发。他说："通常麻烦总是来得猝不及防。一旦他们出院，他们的抑郁症就会再次恶化。"
彼得是一位来自哥本哈根的45岁护理助理，他从十几岁开始就与抑郁症作斗争。和安吉丽娜以及其他许多抑郁症患者一样，他的第一次发病是在经历过一段高压时期之后。在他13岁的时候，一手把他带大的姐姐离家出走。家里只剩下一个对他不感兴趣的母亲，和一个同样患有严重抑郁症的父亲。不久之后，他的父亲因癌症去世。这又是一个打击，而父亲一直隐瞒了自己的病，直到去世前一周才告诉家人。
彼得因抑郁症住院6次，其中包括2017年4月的一整个月。他说：“在某种程度上，住院是一种解脱，”然而他对自己7岁和9岁的两个儿子受到的影响深感内疚：“我最小的儿子说，我住院的时候，他每天晚上都哭，因为我不在他身边拥抱他。”
所以，当马天尼告诉彼得自己在为实验招募志愿者时，彼得欣然同意参加。这种疗法被称为“昼夜节律强化疗法”（circadian-reinforcement therapy）。该疗法通过鼓励人们在睡觉、起床、吃饭和锻炼时间上保持规律性，并促使人们花更多时间在户外、接触阳光，来强化人们的昼夜节律。
© Eva Bee
2018年5月，彼得出院了。在出院后的4周里，他一直戴着一个跟踪其活动和睡眠的装置，并定期填写情绪问卷。如果他的日常活动有任何偏差，他就会接到电话，了解发生了什么事。
当我见到彼得时，我们拿他晒黑的皮肤开玩笑。显然，他一直在认真地接受建议。他笑着说 ：“是的，我会去户外的公园。如果天气好的话，我会带孩子们去海滩散步，或者去游乐场，因为那样我会晒到太阳，而这也改善了我的心情。”
这些还不是他所做的唯一改变。他现在每天早上6点起床，帮妻子照顾孩子。即使不饿，也会吃早餐。并通常喝酸奶配什锦早餐来均衡营养。他从不午睡，尽量在晚上10点前上床睡觉。如果彼得晚上醒过来，他就练习正念（译者注：从坐禅、冥想、参悟等发展而来，是一种自我调节和精神训练的方法）。这是他在医院习得的一种技巧。
马天尼在他的电脑上调出彼得的数据。它证实了他的睡眠时间和起床时间越来越早，并显示他的睡眠质量有所改善，这也反映在他的情绪评分上。在他出院后，他的平均得分为按十分制算仅有6分。但两周后，他的成绩一直保持在8分或9分，有一天，他甚至得了10分。6月初，他回到养老院工作，每周工作35个小时。他说：“有规律的生活对我真的很有帮助。”
到目前为止，马天尼在实验中共招募了20名患者，他的目标是120名。因此，现在就断定会有多少人会像彼得，或者说，他们的心理健康是否会得到维持，还为时过早。即便如此，越来越多的证据表明，良好的睡眠习惯有助于我们的精神健康。
根据2017年9月发表在《柳叶刀精神病学》（Lancet Psychiatry）上的一项研究，这也是迄今为止最大的心理干预随机试验，失眠患者经过10周的认知行为疗法来解决他们的睡眠问题。实验结果是，患者偏执和幻觉的症状持续减少。在试验过程中，他们的抑郁和焦虑症状也有所改善，噩梦减少，心理健康和日常机能得到改善，抑郁发作或焦虑障碍的可能性也有所降低。
（www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30328-0/fulltext）
睡眠、规律作息和日光浴。这是一个简单的公式，很容易让人觉得理所当然。但试想一下，如果它真的能降低抑郁症的发生率，帮助人们更快地从抑郁症中恢复过来，不仅能提高无数人的生活质量，还能为卫生系统节约开销。
就唤醒疗法而言，贝内德蒂提醒说，人们不应该在家中自己尝试。特别是对于任何有双相情感障碍的人来说，这有引发转换为躁狂症的风险。虽然在他的经验中，这种风险比服用抗抑郁药带来的风险要小。而且，保持一夜清醒也是很困难的，有些患者会暂时重新陷入抑郁症或进入混合情绪状态，这可能很危险。贝内德蒂说：“当这种情况发生时，我希望能在他们身边指导他们。”而自杀往往紧跟在这种混合情绪状态之后。
在与安吉丽娜的采访的一周后，我打电话给贝内德蒂询问她的进展情况。他告诉我，在第三次熬夜后，她的症状完全缓解，并和丈夫一起回到了西西里岛。那一周，他们将迎来结婚50周年纪念日。当我问她，她的丈夫是否有注意到她的症状有变化时，安吉丽娜表示，她更希望丈夫更能注意到她颜值的变化。
希望。对于大半生都没有拥有过它的安吉丽娜来说，我想希望的回归是最珍贵的金婚礼物。
文/Linda Geddes
译/Sue
校对/药师
原文/mosaicscience.com/story/staying-awake-surprisingly-effective-way-treat-depression/
本文基于创作共同协议（BY-NC），由Sue在利维坦发布
文章仅为作者观点，未必代表利维坦立场
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